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    公开号:WO1986003198A1
    申请号:PCT/JP1985/000654
    申请日:1985-11-27
    公开日:1986-06-05
    发明作者:Hitoshi Uno；Katsuhiko Hino；Toshiaki Kadokawa；Katsuyoshi Kawashima
    申请人:Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D215-00
    专利说明:
    [0001] - - 明 細 害
    [0002] 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ） 一 4 -肇 換 プ ；《 ル リ ン 誘導体， そ れ ら の » 遗法及 び そ れ ら も 含有す も 医藥組成物
    [0003] 本発明 は 、 坫 R保霱作用 cytoprotec I νβ e fect) 宵す る 、 新規 で有用 な 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ェ ル ） - 4 - ル キ ノ リ ン 绣導体， そ れ ら の »a法及 び そ れ ら を含有す る S藥組成物 に » す る ，
    [0004] 脊 技術
    [0005] 消 化性 ¾ » の 成 Hに Kし て は 、 埴酸， ぺ プ *ノ の よ な 攻拳因子 と 坫鎮抵抹性の よ う な 防 德因子 の 不均衡の 果 S生す る 、 と す る 讒 が最 も 有力で あ る 。 現在、 消 化性
    [0006] ¾嬢の 治 療 に 広 く 使用 さ れ て い る シ メ チ の よ う な ス タ ミ ン HsS容体拮扰釗 は 、 ¾拳 因子も 抑 制す る 2： と fc よ り 消 化性 ¾ » に 対 し て 高い 治癒効 * も 示す が 、 一方 で は 遍用 に よ り 胃 粘 β抵抗性の滅弱 も 来た し 、 の こ と が 濟磨苒 ¾ の 要 因 の 一つ と 推察 さ れ て い も ， 従 っ て 、 攻攀 因子の抑 ϋと 防 »因子 の增 31と い う ニ づ の作用 も バ ラ ン ス 有す る 藥剁 が 抗 痛 «Iと し て 観め て 好 ま し く 、 の よ う な 藥 の 出 現が望 ま れ て い も た 、 髙年令觸 の 消 化接演瘳で は 任酸性の も の が比較的多 い の で 、 特異的 & 防壽因子增 強作用 も 示す薬剤 の 出現 も 望 ま れ て い も
    [0007] 一方、 86来い く つ か の 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ^ ュ ル 〉 - 4 - 7 * ル キ ノ リ V锈導体 が知 ら れ て お り 、 そ れ ら が あ も 種の 薬理活性も 示す £ と が 報告 き れ て い る ， そ れ ら を 以下 に 養約す る .·
    [0008] 米国特許第 4,237, 135号明細書 お は 、 - ( 4 - ェ チ ル 一 ビ ぺ ラ ^ ル 〉 - 4 - フ ： ル + リ ン び そ の » が抗 レ * ル ビ ン 作用 ， 自 ¾邋》抑 作用 等も有 し 、 精神分裂病治療剁撵 の 中 枢抑制作用 も併有す も 抗 う つ 剤 と し て 有用 で あ る と 、 更に の 化合物 は 抗 ト レ * リ ン 作用 も 有す る ε と が ta βき れ て い る - 米国特許蓽 3, 542, 785号及 び 同 第 3,66S,207 号明 細書 は 、 8 垂 タ 》 - 2 一 （ 4 一 メ チ ル - 1 ー ビ ぺ ラ ュ ル 》 - 4 - フ * ュ ル キ ノ リ ン を 含む 2 - ァ ミ ノ - 4 - ァ リ ー ル キ ノ リ ン 誘導体が抗炎症作用 び利尿作用 も 有 す る と
    [0009] IE載 さ れ て い る ，
    [0010] Chei.Phari.Bui 1 » 28, 2613 (1980) は 、 上 IB米国特 許第 4,237, 135号， 同 第 3, 542, 785号及 び 同 第 3,688,207 号 明細寶 t記載 さ れ て い る 化合 «9及び そ の S緣体 の 薬理学 的性 も 、 精神分裂麻治 班剤揮 の 中柩抑制作用 を 併有 す も 抗 う つ ^探索 の 見地か ら 抨痛 し た 結果 が 報告 さ れ て い る ， 更 K、 そ の 中 の い く つ か の 化合物が 抗 ト レ モ リ ン 作 ' - 用 «有す る ：： と も 報告 ίれ て る ·
    [0011] 本 » 明者 ら 、 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ュ ル ） 一 4 一 7 at- ュ ル キ ノ リ ン 誘導体の 藥鼉学的 性質も 研究 し て い る 遇程 で、 4位 の フ * ュ ル 基 特定 の纖換基が 導人 さ れ た 化合 物が 、 tir腐保纏作用 《 有 し 、 扰 ^及び 胃 》管炎症性 疾患治 療 と し て 有用 で あ る も 見 い だ し 、 本発明 も 宠 し た纏
    [0012] 発明 の 鼸 示
    [0013] 本発 明 は、 一 «式 （ I )
    [0014]
    [0015] ( 式中 、 Ri » パ ラ 位の フ 素頃 子， バ ラ 位の 塩 素 子 パ ラ 位 の ル基又は パ ラ 位若 し く は メ タ 位 ト リ 7 ル β メ チ ル 甚も 意味 し 、 Rs は 水素 子， メ チ ル S , ェ チ ル 甚， 2 - b ド ロ 牟 ^ ェ チ ル ¾又 は 3 - ヒ ド ロ キ ^ プ ロ ビ ル基 も 意味す も が 、 R, が ペ ラ 位 の プ - 素 g子 ， パ ラ 位 の メ チ ル a又 は パ ラ 位 の ト リ フ ル 才 ロ メ チ ル 甚 も 意味 す も と き 、 Ri は ェ チ ル 基 , 2 - ヒ ド 3 丰 *ノ ェ チ ル 基 又 は 3 - t ド ロ キ プ a ビ ル 基 も 意 味 す る β ) で 表 さ れ る 2 - ( 1 - ビ ぺ ， ' ル 〉 - 4 - 重搶 7 * ル キ ノ リ ン 謌導体及 び そ の 生理的 6： 許容 さ れ る 埴親， Λ
    [0016] れ も の S遣法 び そ れ ら を有効成分 と す S藥組成 も撮供す る も の で あ る ·
    [0017] 式 （ 1 〉 で 表 さ れ る 化合物の 生理的 許容 き れ る 堪麵 と し て は 、 镇え ば塩戮塩， 具化水素蒙塩， a ゥ 化水素蒙 塩， 磙纖逾， リ ン 赚 等の 無横議 、 及 び ク - ン 酸壌， マ レ イ ン 酸魔， フ マ ル 酸爐， 酒石蒙堪， 安息番賺埴， ¾ 蒙壇， タ ス ル ホ 赚 等 の 有機酸塊が 挙げ ら れ る 。 式 （ 1 〉 の 化合物及び * の * は 水和物の 形 で存在す る こ と あ る の で、 れ ら の水和物 も ま た 本発明 の 化合吻 包含 さ れ ·
    [0018] 本 ϋ明 の 化合物 は 、 そ の 薬理学的 特微の面 か ら 次 二 ゥ グ ル ー プ 仕 分 け ら れ る ， 簞一 の グ ル ー プ は 、 胃 粘 麟 保護作用 （ 防《因子の it H》 と 胃 酸分泌 抑 ΦΠ乍用 （ 攻攀 因子 の 抑劇〉 もバ ラ ス く 有 し て い も 化合物群で 、 れ ら は 抗演 と し て 揮 め て 好 ま し い プ ロ フ ィ ル を 有す も も Φ で あ る · 第二の グ ル ー プ は 、 胄 酸分泌抑制作用 も 示 さ な い が 、 ¾ ぃ 胃 钻 β保翳作用 *有す る 化合 «5群で、 ε の特徵の 故 に 、 こ れ ら は 待 低雞性消牝性濱》 に 有効 と 考 え ら れ る ， な お 、 本 16 明 の 化合物で は 、 扰 レ セ ル ビ y 作用 は 比較的 3 い か 、 あ も い は 讓 め ら れ な ぃ ·
    [0019] 第一の グル ー プ に 属 す る 化合 « と し て は 、 例 え ば 次の 化合物及び そ の 生理的 許容 さ れ る 壤霞が 挙げ ら れ も ，
    [0020] 2 - C 4 - ( 2 - ド ロ キ Λ チ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ^ ュ ル ] - - ( 4 - フ ル オ ロ フ sル ） キ ノ リ ン ，
    [0021] 2 - [ 4 - ( 3 一 ド e キ *ノ ブ 口 ビ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ル ] - 4 - ( 4 - 7 ル * 口 プ 》 ル 〉 キ ノ リ ン ,
    [0022] 2 - ( 1 ー ビ ペ ラ ジ ル 〉 - - ( 4 - ク 口 7 * ル ） + ノ リ ：/ ,
    [0023] 2 ( 4 - ェ チ ル - 1 - ビ ペ ラ ^ - ル ） - 4 - ( 4 - ク ロ p フ ； ^ - ル 〉 キ ノ リ ン ,
    [0024] 2 - [ 4 - ド a キ ^ ェ チ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ
    [0025] Λ ル ] - 4 - ( 4 - チ ル フ * エ ル 〉 キ ノ リ ン , 及 び
    [0026] 2 - [ 4 - ( 2 - ヒ ド w キ ^ チ ル 〉 - 1 ー ビ ペ ラ ル ] - 4 - ( 4 一 ト リ ク ル 才 ロ メ チ ル プ ル 〉 キ ノ
    [0027] -リ
    [0028] 第二 の グ ル ー プ に ¾ す も 化 合物 と し て は 、 例 え ば 次 の 化 合 tt ¾び そ の 生 理 的 に 許 容 さ れ る 坦蓁 が 举 げ ら れ る 。
    [0029] 2 - [ 4 - ( 2 - t ド ロ キ ^ チ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ジ ュ ル ] - 4 - ( 4 - ク ロ β フ - ニ ル ） キ ノ リ ン ,
    [0030] 2 — （ 1 - ビ ぺ ラ ュ ル 〉 - 4 - ( 3 - ト リ フ ル 才 ロ メ チ ル フ * Α ル 〉 牛 ノ リ ン ,
    [0031] 2 - チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ュ ル ） - 4 — ( 3 - ト リ プ ル 才 ロ メ チ ル フ ¾ Α ル 〉 キ ノ リ ， 及 び
    [0032] 2 - [ 4 - ( 2 - ヒ ド ロ キ ^ ェ チ ル ） - 1 - ビ ペ ラ ジ ュ ル ] - 4 - ( 3 - ト リ フ ル ォ 4 チ ル フ * ュ ル 〉 キ ノ »； V 本発明 の化合物 は 割 え ば以下 の方法 に よ り 襲造す る ∑： と が で き る *
    [0033] 方法 （ a 〉 ：
    [0034] — «式 （ II 〉
    [0035]
    [0036] (式中 、 X は 脱雌摩子又 は 脱賺基も逢味 し 、 は 前攙ぉ 3 じ も の も意味す も · )
    [0037] で表 さ れ る 化合物 と 一躲式 （ Π 〉
    [0038] ( 式中、 Ra » 前掲 同 じ も も ¾昧す る ， )
    [0039] で 表 さ れ る ビ ぺ ラ ジ ン 観 と も 反応 き せ る り 、 ―
    [0040] «式 （ 1 〉 で表 さ れ る 化合物及 び そ 塩 を 得 る ε と が で る *
    [0041] 式 （ Π 〉 is 於い て X で 表さ れ も » 覼 S 子又 は » β基 と は 、 反応条件下 ビ ぺ ラ ン S ( ffl 〉 の 4 位 te 繪合 し て い 水素摩 子 と 共 に HX の形 で JK難 し 得 も S子又 は 基 も 意味 し 、 例 え ば 埴素， 臭素の よ う な ハ ロ ゲ ン 子、 チ ル チ オ ， ェ チ ル チ オ の よ う な 辑 ア ル キ ル チ 才 基、 メ タ ン ス ル フ ル , タ ン ス ル フ ¾ ル の よ う な 低級 ア ル 一/一
    [0042] 牛 ル ス ル 7 ィ ル 基、 メ タ y ス ル ホ - ル , エ タ y ス ル ホ ュ ル の よ ΰ な fi ft y ル キ ル ス ル ホ ル 基、 メ タ ン ス ル ホ A ル ォ キ ， タ ： ス ル ホ ニ ル ォ キ シ の よ う な 低敏 ア ル キ ル ス ル ホ ル ォ キ 基、 ぺ ； ぜ ン ス ル ホ - ル ォ キ *ノ ,
    [0043] P - ト ル エ ス ル ホ ュ ル オ キ ^ , ト ロ ぺ ； ゼ ス ル ホ - ル 才 + ^ の J; う な ァ リ ー ル ス ル ホ ュ ル ォ キ 基が 举げ ら れ も ,
    [0044] 式 ( π ) の化台 と ビ ペ ラ ン » c in ) と の 反 teは 、 餹澳媒下又 は 速当 な 溶煤中 で行わ れ る · .癘煤の 具体剁 と し て は 、 ト ル キ レ 等の 芳香旗崁化水素鎖、 メ チ ル ェ チ ル ケ ト 等 の ケ ト ン 頃、 ジ ォ キ サ ン ， グ ， ィ ム 等 の ヱ — テ ル 類、 ヱ タ ノ ー ル ， .イ ッ ブ Ρ» ビ ル ア ル ユ ー ル等の ア ル 3 — ル 類、 メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ^ メ チ ル ス ル ホ 年 i が 举げ ら れ も ， れ ら の 渰媒 は そ れ ぞ れ 単 独で 、 又 は 2 種以 上も 混合 し て 使用 で き も ， 本反 ^ は 埴 基の 存在下 行 う の が好 ま し い が 、 ビ ペ ラ ジ ン 類 ( m ) を 通剰 に 用 い て そ れ も 兼 ね さ せ て も よ い 。 塩 基 と し て は 例 え ば 炭酸 ナ ト リ ゥ ム ， 炭酸 力 リ ゥ ム 等 の 炭酸 ア ル 力 リ 重炭纖 ナ ト リ ウ ム ， 重廣赚 カ リ ウ ム 等 の 重炭酸 ア ル カ リ ト リ ：！： チ ル ア ミ ：/ 等の 第三 ァ ミ ン が 挙 げ ら れ も 。 な お 、 ビ ペ ラ ^ 搴 （ a〉 が水和物の 形 で存在 し 得 る 場合 に は そ の 形 で使用 す る 2 と も で き る 。 反応 度 は a常約 2QV な い し 約 200で、 好 ま し く ほ 約 70X3 な い し 約 150で で « ¾ < ^ O "
    [0045] 料化台物 ζΠ )は 、 例 え ば米国待許筝 3, 68 207号明釉 誉 « « Che黼 ·Ρ)ι»ϊ*鱅，Bul 1 - ,28， 2818C19S0) te IS ¾ O 法に,準 じ で製遗す と が で き る ·
    [0046] 方法 （ ¾ 〉 ：
    [0047] 一 »式 （ I' 》
    [0048]
    [0049] ( 式中 、 ほ 前揭 闳 じ も の も窻昧す る ， )
    [0050] で表 さ れ ft化合物 と一 »式 （ W〉
    [0051] Ra' -Y < IV )
    [0052] ( 式中、 Υ « ア ル 3 — ル の 反応性 ス テ ル 讒基 味 し 、 メ チ ル基 , チ ル基 , 2 - fe ド ロ キ ^ ェ チ ル 基又 « 3 - ヒ ド P キ ^ プ 口 ビ ル基 * S味す る 。 >
    [0053] で表 さ れ る 化合 « と も 反応 さ せ る と お よ り 、 式 （ 1 〉 お 於 い て Rsが で あ る 化合物 ¾び そ の 埴 を 得 る £ と が で き * ,
    [0054] 式 （ W〉 K於 い て Yで表 さ れ る ア ル コ ー ル 反応性 ェ ス テ ル残基 と し て は 、 拥 え ば塩素， 臭素， 3 ゥ 素 の よ う な ロ ゲ 摩子、 エ ト + *ノ ス ル ホ ル ォ キ シ © よ う な 低 β ア ル 3 キ 5 ス ル ホ ル ォ キ 基、 メ タ ：· ス ル ホ ュ ル ォ + * , エ タ ス ル ホ ニ ル オ キ ^ の よ う な ® ¾ ア ル キ ル ズ ル ホ ュ ル 才 + 基、 ぺ y ゼ ン ス ル ホ ュ ル ォ シ ， - ト ル Λ : ス ル * ル * キ ^ , ιη - ·» ト p ペ ン ぜ ン ス ル ホ ュ ル ォ + の よ う な * リ ー ル ス ル ホ Λ ル オ キ ^ 基 が挙 げ ら れ も ·
    [0055] 式 （ 1' 〉の 化合物 と 式 《 IV 〉 の 化合物 と の 反応 は 、 無 溶媒下又 は 速当 な 溶媒中 で 行われ 、 翁 ttCの 具体例 と し て は 、 ペ ン せ ： , ト ル エ ン ， 半 ^ レ ン 等 の劳番族炭化水素 S、 メ チ ル ヱ チ ル ケ ト ン 等 の ケ ト ン 類、 オ キ サ ン 等 の ー テ ル類、 メ タ ノ ー ル , ¾ タ ノ — ル , イ ソ プ ロ ビ ル ァ ル 3 — ル 等 の ア ル 3 — ル 搴、 メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド が 挙 げ ら れ も ， ≥ れ ら 溶媒 は れ ぞ れ 単独で 、 又 ほ 2 種 ^ 上を 合 し て 使用 で き ¾ · 本反応 》 埴基 の 存在下 行 う の が 好 ま し く 、 璩基 の 具体例 と し て は 、 （a )法 の 部分 で 述 ぺ た 基 の 具体側 も の ま ま 挙げ る と が で き も ， 反 度は 通常約 20 ! な い し 約 200 で 、 好 ま し く は 約 50¾ な い し 約 150 で あ も ·
    [0056] 方法 （ c 》 ：
    [0057] 上 IE式 （ 1' )で 表 さ れ る 化合物 と Λ チ レ 才 キ *ノ ド と を 反 さ 4 る 2： と に よ り 、 式 （ I )に 於い て Rsが
    [0058] ド キ ェ チ ル 基で あ も 化合物 も 得 る こ と が で き る 。
    [0059] 本民 ΰは 、 無溶媒下又ほ at当 な 溶媒 中 で 行わ れ 、 洎媒 - - の 具体例 と し て は ( b > 法の鑤分で 述ぺ た 溶媒の 具体例 《 ま ま 举げ も 2： と が で き る ， 反 攝虔 は 通常翁 20XJ な い し 約 2001C 、 好 ま し く は 約 50 な い し 約 J50r で あ る 。 本反応 ほ 必 ¾ ¾： 応 じ て 加圧下お行 わ れ る ·
    [0060] c b ) 法 ぴ' （ c 〉 法 於け る 康 料化合物 （ 1' 〉 ほ 、 例 え ば式 （ Π 〉 の 化合物 と ビ ぺ ラ ン と も ( a ) 法 fc従 て 反 さ せ る £ と よ り 瓤造す ¾ と が で き る ， 本反 応 に 於 て ビ ペ ラ y は 水和 «の 形で 使用 し て も よ い β 上 IB各 S法お よ り 生成す も 化合 «9ほ 、 常法 に 従 て 単 難， 糖製 さ れ も 。
    [0061] 式 （ I ) の 化合吻 は 、 S料化合物の 逢定， 反 ぉ理 条件等 よ ψ、 遊隱埴基 も し は 塩， 又 は 水和物 の 形 で 得 ら れ も ， 瓊 は 、 常法、 09え ば水酸化 ア ル 力 リ の よ う な 壇基 で す る と に よ り 、 遊離埴基 え も と が で き る ， 一方、 進纖壤基は 、 常法 従 て 各種の 酸 と ½瑾 す も ε と お よ り 魔 に 導 く こ と が で き る ， 例 え ば、 式 （ I 化合 «0 と 適 当 な 賺 も 癘煤中 で反応 さ せ 、 生成物 を 苒拮 a又 ほ 再沈 iftで 精裂す も こ と よ り 、 式 （ I ) の 化合 tt の も 得 る と が で き る 》 使用 す る 溶媒 と し て は 、 例 え ば チ ル , メ タ ノ ー ル , ¾ タ ノ ー ル ， イ ソ ブ F» ビ ル ア ル コ — ル ， 水等が举げ ら れ る 。 蒙の 使用 量 ほ 、 通常式
    [0062] ( I ) の 化合物に 対 し て 約等 * ル量 な い し 約 3 倍 《 ル 量 で あ も 》 反応濠度 は 通常約 10で な い し 約 80 で あ も 《 以下 本 ¾明 の 代表的化台 市《の 抗 « *割 *ノ メ チ ジ ン 、 Λび市 ¾ ©抹 う つ 埴酸 ィ ミ ブ ラ ミ ン に つ い て の 瓤 9突 IIの 耠果 も示 し 、 本発明 化合物の 薬 9作用 を 讒明 す も
    [0063] 実載 ）：：使用 し た 本 1«明 の 化合 ほ 以下 の 遒 り で あ る * A ： 2 - C 4 - ( 2 - fa ド ロ 令 *ノ エ チ ル ） - 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ]一 4 - ( 4 一 プ ル オ ロ フ - ュ ル 〉 ノ リ
    [0064] V (赚
    [0065] B ： 2 - C 4 - ( 3 - ヒ ド ロ キ ^ プ 口 ビ ル 〉 一 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ] - 4 - ( 4 - フ ル * 口 フ 》 ュ ル 〉 キ ノ リ ン ♦ ジ マ レ イ » ¾
    [0066] C 2 - ( 1 ー ビ ぺ ラ ュ ル 〉 - - ( 4 一 ク ロ ロ フ ル 》 キ V マ レ イ ン 酸
    [0067] D ： 2 - 《4 一 チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ル ）一 4 ( 4 - ク ロ ロ フ ¾ ュ ル 〉 キ ノ リ 《 マ レ イ 蒙塩
    [0068] E ： 2 - [ 4 - キ X チ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル ： 3 - 4 - (4 - チ ル フ * ル 〉キ ノ リ ン ， ジ マ レ イ y 雕爐
    [0069] P ： 2 - [ 4 - ( 2 - ¾ ド ロ キ *ノ Λ チ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ラ - ル ] - 4 - <4 - ト リ フ ル 才 ロ メ チ ル ル 〉 キ ノ リ ン * マ レ イ ン 酸氇
    [0070] G ： 2 - C 4 - ド ロ キ ^ チ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ジ ル ] 一 4 - ( 4 - ク 口 a ル 〉キ ノ リ ン - - マ レ イ ン 戮
    [0071] H ： 2 - ( 1 - ビ ぺ ル 》 - 4 - < 3 - ひ ル チ ル フ * ュ ル ） キ y マ レ イ z 酸塩
    [0072] I ： 2 - (4 - チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 - 4 - ( 3 - ト リ フ ル ： *· β メ チ ル フ ； ル 〉 キ ノ リ ン * マ レ イ ン 酸瓊
    [0073] 2 - C 4 - ( 2 - fc ド t» キ ^ ェ チ ル 》 - 1 - ビ ぺ ラ 》 ル ] - 4 - ( 3 - ト リ ル e メ チ ル 36 ル 〉 キ ノ リ ン * マ レ イ 蒙壇 試驗 Λ Ι_ エ タ ノ ー ル 対す る 効果
    [0074] ( 胄 粘腐保護作用 ） 本 «驗 は Robert ら の方法 [Gastroentero losy , 77· 433 (1378〉】 寧 じ て 行 っ た ， 24時 食 し た ウ ィ ス タ ー 系 繊性 ラ タ ト （ 体盧 130〜 200 g 〉 無水 Λ タ ノ 一ル 1 lift 枉ロ ί¾与 し 、 1 時問 後 胃 も 摘出 し 、 大肾に ¾ つ て切開 し お · 雜 胄 郎 発生す る 坫 S漾癀 の 長径を 突体缳攆锭下 C X 12) に 灑定 し 、 1 匹 当 た り の 径 の 総和 を 溴痛係数 < η ) と し た ， 試 ϋ化合物 19:与群の 癀瘡係数《 vehicle 投与群 （ 対 B¾群 〉 の そ れ と 比較 し て 抑 制率 も 算出 し た ， な お 、 轼驗化合 «J及 び vehicle ( 0.5 « ト ラ ガ ト ¾液 ） は エ タ / ル投与の 30分前《= 枉 口 投与 し ； fe a 培果 《 第 1 表 fc示す β 第 1 表
    [0075] 投 与 S «r物败 瀵瘠係数 抑制率 化 合 ( i*»p.o.) (n) 対 一 10 47.8± 7.6 一 化合物 A 5 10 31.β± 11.3 33.9
    [0076] 10 10 9.8± 2.9* 79.5
    [0077] 20 睿 A
    [0078] 10 9.2± 4,1 80.8 対 履 5 71.0± 13.9
    [0079] 化合 * B 10 5 2K8± 12.1* β9.2 対 ほ 一 5 35.7± 8,7 ― 化合 «5 C 10 5 4.5± 3,7* 87.4 対 m 5 45,2士 9·β 一 化.台 « p 10 5 8.6± 4.5*" . 88.0 化合物 G 10 s 10.8± 8.3* 78,1 化合物 H 10 5 7.1± i.r 84,3 化合物 I 10 5 16.5± 3.8* 83.5 対 5 33.7土 7.4
    [0080] 化合物 E 10 5 12.0± 2.3* 64.4 対 瓶 5 52.4± 16.2 — ^ 化合 F 10 5 8.7± 1 ,8* 87.2 対 照 5 35.7± 8.7
    [0081] 化合物 J 10 5 g.0± 4.2" 74.8 対 照 5 31 3,4
    [0082] J メチジン 100 5 23.9 ± 8.2 25.1
    [0083] « P く 0.0¾ m p < 0.01 簞 1 表か ら 明 ら か な よ う 、 本発明 の 化合 « A〜 J は ず れ も 、 ΙΟ ϋ /J»の 用 Sで エ タ ノ ー ル 対 し て 有 意 な 保護作用 を示 し た · £ れ に 対 し て 、'ノ メ チ ほ 100 轜 /](· の用 覺で さ え 有意な 保霾作用 《 示 さ な か た · 試歉 2_ ス ト レ ス ¾ » ( ラ ト 水浸拘 束 ス ト レ ス 瀵 ¾ 対す も 効某 本試 »方法 で抨僅 さ れ る 効果 と 胃 酸分泌抑制 効果 と は 比較的 よ く 相 Sす る と 考 え ら れ て い ¾ · 体重約 200 £ の ウ ィ ス タ ー 系雄性 ラ サ ト 各群 5 匹使 用 し お ，高木 ら の 方法 [ pan.J.Pharwcoし， 18, 9(1S68)] お 従い 、 各 ラ ッ ト * 拘 束 ケ ー に収容 し 、 水 a 23で の水 搏 に 脚部 ま で 浸 し 、 ス ト レ ズ.も負荷 し た · 20時問 後 水 槽 よ り 引 き 上げ、 一テ ル麻醉下 胄 も 摘 出 し 、 生理食 塩水 13重1も 胃 内 に 注人 し 、 5 ¾ ホ ル マ リ ン *中 に 5 分 問 浸 し た ， 胄 も生理食塩水で 洗浄 し お 後、 大弩 に 沿 っ て 切 開 し 、 黪 胃 靠 生す も 各坫 β癀瘍の 長径 を 実体親敏鏟 下 （ Χ 12> に 澜 定 し 、 1 匹当 た り の 長径 の 椽和 を 瀵麻係 數 η 〉 と し た ，試職化合物投与群の 清痳係教 も vehicle ί»与群 （ 対腐群 〉 の そ れ と 比 « し て 抑 制率 を 算出 し た 。 な お 、 拭 JH化合物及 び vehicle ( 0.5 % ト ラ ガ ン ト ^液 〉 は ス ト レ ス 負 荷 30分前 接 口 投与 し た ， 結果 も第 2 表 に 示す ， 第 2 表
    [0084] p < 0.05, m
    [0085] p く 0,01 - - 策 2 表か ら 明 ' か な よ う 、 本 |»明 の 化合物 A〜 F は
    [0086] 10 用 itで ス ト レ ス «¾ 対 し て 有童な 予防 効果- も 示 し た ， 一方、 化合物 G〜 J は 、 10 韓 /kiの 用 Sで 、 シ メ チ yは 20 w /J¾の 用 量で、 寳童 な 作用 《 示 さ な か ·
    [0087] 弒驗例 3 Shay瀵 16 ( ラ ^ 幽 π耠紮演癍） i=
    [0088] 対す る 効果
    [0089] 48^問辘食 し た ウ ズ タ 一 系 纖性 ラ ， ト （体重約 130ff ) も Λ — テ ル麻酔下 Shay ら の 方法 [ Castroentero 1 oey » 5, 43(1945)] fc従 て 胃 幽 H部 と 十二 ¾ » の 艙合部 も 桔 » し お ， 各 ラ ト * 手術後 1 匹ず つ ケ ー ジ お 入れ 、 ¾食， 繳水下 fc故鼸 し お ， 1S時間 铨 ー テ ル 麻.酔下 'に 胃 を摘 出 し 、 大寄 沿 っ て 切開 し 、 前胃 籙 発生す る 瀵瘳 の 状 ® も 肉 翳 的 観察 し 、 形成 さ れ お 滇瘆 の 程度 も 次 の 0 〜 5 の 淡瘡係数 従 っ て 評 ff し た ，
    [0090] 0 変化 な し 出血又 は 康鋼
    [0091] 2 1 〜 4 儀 の小癀濠 （ 直 接 5 *>未溝〉
    [0092] 3 5 但 以上の小癀痛又は 1 很 の 大潢瘙 （直径 5 »以上〉
    [0093] 4 2 傭 以上の 大潢》
    [0094] 5 ： 穿孔 試 K化台物投与群の癀痛係数も vehicle 投与群 （ 対照 辟》の そ れ と 比較 し て抑制率も算出 し た ， S 、 ED50僮 ( 演磨係敢も 50 抑制す も の に Sす る 用 量〉 は 、 試載化- 合物 の 用 量 と 反 ¾ S係か ら グ ラ フ 上 よ り 求 め た 。 な お 、 拭驗化合 « & び vehicle ( 0,5 ト ラ ガ ン ト 溶狭〉 は 幽 輸紫 の 30分前 g口 投与 し た ，
    [0095] 輸果を 窜 3 表 に 示す ，
    [0096] 第 3 表
    [0097]
    [0098] ρ < 0.05, Ρく 0·01 第 3 表 か ら 明 ら か な よ う お 、 本発 明 の 化合吻 Α は 、
    [0099] Sha3r « »に 対 し て * / メ チ ン よ り も 約 10倍 ¾ い 予防 効 条 示 し た β - 試驗侧 4 抗 ι セ ル tf y 作用
    [0100] ( 体 sa下峰 対す る 揞抗作用 ） 体重 22〜 27g © ddY系 «性マ ゥ ス も各群 5 匹使用 し 、 Askew の 方法 [ fe Sci., 2, 725 (1963)] 寧 じ て 試政 し お ，レ セ ル ビ ン 5 « /hi 腹 β内投与 と 同 時 試政化合 ttも g口 抉与 し 、 4 時简後 サ ー ミ ス タ ー aa¾計 （ 芝浦 電気 8, BMGH- 130 》 を用 い て 直 IS滠 も测 定 し た ，試歡 化合物投与群の体 S下降も vehicle ( 0.5 κ ト ラ ガ ン ト 澳 液 〉 投与群の そ れ と 比較 し て 抑 ^率も算出 し た ， 榕枭 も 第 4 表 示す * 第 4 表
    [0101]
    [0102] 簞 4 表か ら 明 ら か な よ う に、 本発明 の 化合 ¾ A E の 抗 レ セ ル ビ y作用 の » さ は 塩酸 ィ ブ ラ ミ y の 1 / 3 ¾ 下で あ お · な お 、 化合物 F 〜 J は い ず れ も ！00 kc Φ 用 量で は 抗 レ ル ビ ：^ 作用 も 全 く 示 さ な か っ た 。
    [0103] 試驗拥 1 〜 4 の 轄条 は、 次の εと « 明 ら か し て い も Φ 化合物 A 〜 F ほ 、 10 轉 /!¾ の用 量で 、 タ ノ ー ル ¾ » & び ス ト レ ス 潢 » 対 し て 有 意 な 予 ST効果も 示す の で 、 こ れ ら の 化合物 は 粘褢防 » 因子を墙 ¾ し て tt M ffi抗性 も高 め る と 共 、 攻 9因子 （ 胃 赚分泌 〉 も 抑制す る ·
    [0104] ® 化合物 G ~ J tt、 10 韉 /kgの 用 量 で ス ト レ ス
    [0105] 対 し て 有意 な 作用 も 示 さ な い が 、 同 用 量で エ タ ノ ー ル ¾ » に 対 し て 有意 な 保钃作用 も示す の で 、 れ ら の 化合 攀因子お 作用 せ ず、 防 御 因子 ¾ 增 ¾ し て 坫麟抵抗性 も 高 め る ，
    [0106] ③ 化合物 A 〜 J の 抗 レ セ ル ビ ン 作用 は 比較的 弱 い か 、 あ る い は 全 く 3め ら れ な ぃ 》
    [0107] 試驗侧 3 急性每性
    [0108] 体重 20〜 25« ddY 系 雄性 ゥ ス も 各群 10 匹使用 し
    [0109] Λ , 0.5 ト ラ ガ ン ト 解又 は S S8 し た 試 *化合 吻 © 所定用 量 を S口 投与 し 、 投与後 7 日 間 お わ た り 死亡 の 有無 奁 «察 し た 9
    [0110] 第 5 表 K 示す よ う は 、 化合物 A の 2S0i« /k» の 投与 で は マ ウ ス の 死亡は 全然 ¾あ ら れ ず、 従 て 化合物 A の 急性 毒性量 は 抗潢 18作用 ' も 示す 用 S 比ぺ て は る か に大 き い £ と が分 か る ， 化合物 B〜 J も 阖 樣 そ の 急性毒性 は 3 い も の で あ た ·
    [0111] 第 5 表
    [0112] 以 上の ¾ 明 か ら 明 ら か な よ う に 、 式 ( I ) の 化合物及 び 苓 の 生理的 に 许容 き れ る 埴鍰は 、 ftれ た 粘臃保鱺作用 を 有 し 、 か つ 毒性 も 弱 い の で 、 扰 ¾癍剤 と し て ヒ ト を 含 む 乳動％ の 消化性 の 予 防 並び to治接 に 使用 す も こ と が で き る · 本発 明 の 化合物 は ま た 、 胃 陽管炎症性疾患 治 廉¾1と し て 腎 炎， 十二指腸炎の よ う な 疾崽 の 予防 並び 治療 に 使用 す る こ と も で き る a
    [0113] 式 （ 1 〉 の 化合 «及 び そ の 生理的 許容 さ れ る 塩頃 投与 «路 と し て は 、 S口 投与 ，非 8口 投与 あ る い は 直 »内 投与 の い ずれ で も よ い が、 8口 投与 が 好 ま し い 。 式 （ 1 〉 の 化合物又 は そ の塲 の 投与量 は 、 化合物の 種 » , 投与方 法， 虜 者 の 症状 · 年令等 よ り 異 な る が 、 通常 0.1 - 20 • /k« /B、 好 ま し く は 0.2 〜 10韓 /1« /日 で あ も · 2： れ ら は 度 に あ る い は 数囬 分 け て 投与 さ れ る · 式（ι》の 化 合吻又 は そ の 塩 は 通常、 剤用 担体 と 混合 し て 調 し た 瓤 ^ 形で抉与 さ れ る ·《!痢用 担体 と し て は 、 Si剤分野 に 於 い て 常用 さ れ、 か つ式（1 〉の化合物又 は そ の Sと 反 ¾ し な い が 用 い ら れ る ， 具体的 は 、 例 え ば乳糖， プ ド ウ 糖， マ ； ュ タ ト ， デ キ ス ト リ ン ， ^ ク o * キ ス ト リ ン ， デ ン プ ！ , 白 輸， メ タ ケ イ 酸 ア ル ミ ン ¾ マ グ ネ *ノ ウ ム ， 合成 ケ ィ 豪 ア ル ミ s ゥ ム , 鎗 sセ ル ロ ー ズ ， 力 ル ポ キ メ チ ル セ ル ロ ー ス 十 ト リ ウ ム , ヒ ド W キ シ ブ P ビ ル デ ン プ , 力 ル ポ キ ^ メ チ ル セ ル 口 — ス カ ル ^ ゥ ム , ィ * ン ¾ ¾樹胆 , メ チ ル セ ル ロ ー ス ， ゼ ラ チ ン ， ア ラ ビ ア ゴ ム ， ヒ ド ロ 牟 ^ ブ c» ビ ル セ リレ ロ ー ス ， 低 匿換 ¾ ヒ ド ロ キ ブ 口 ビ ル セ ル ロ ー ス , ヒ ド ロ キ ^ プ c» ビ ル メ チ ル セ ル e ー ス , ポ リ ビ - ル ビ 口 リ ド ン ， ポ リ ビ ル ア ル ： a — ル ， gK無水 ケ ィ 酸， ス テ ア リ ： » マ グ 术 *ノ ウ ム ， タ ル ク ， ト ラ ガ ン ト ， ペ ト ナ イ ト ， ピ — ガ ム ， カ ル ポ キ 》ノ ビ S ル ポ リ マ ー ， 蒙化チ タ ン ， ソ ル ビ タ ン 脂肪 ¾ Λ ス テ ル ， ラ ウ リ ル « [繭ナ ト リ ウ ム ， カ カ オ , グ リ セ リ ン ， W坊酸 グ リ セ リ エ ス テ ル ， 精 βラ ノ リ ン ， グ リ セ ロ ゼ ラ チ ン , ポ リ ソ ル ぺ — ト ， マ ク a ゴ ル , 植 油 , ウ ブ β ιίレ ン グ リ コ ー ル ， 水等が举 げ ら れ も ， 剂瘟 と し て は 、 «剤， カ ブ セ ル 剤， 鼷粒剤， 細粒剤， 敢剤， D ^ プ » , 調 ¾¾ ， 注射剤， 坐剤等が 挙げ ら れ も ， れ ら の B割 は 常法 徒 て 賙 Sさ れ る ， な お 液体 S剤 あ て は 、 用 時、 水又 は 他の 逮当 な 煤体 ^觯又 ほ 整調 す る 形 で あ っ て も よ い - ま お 錠剤 ，鳜粒翔 ，細粒弒は 知 の 方法 で ； * 一テ ィ ： ダ レ て も よ い · 注射割 の 場合 は 、 式 < I > の化合物の 生理的 に 許容 き れ る 塩も 水 に 涪驊 さ せ て S製 さ れ る が 、 必要 応 じ て 生理食堪水 あ も い は プ ド ウ 糖涪 液 解 さ せ て も よ く 、 ま た 85 ¾ »や 保存剤も糠加 し て も よ い '
    [0114] れ ら の 瓤剤 は 、 式 （ 1 》 の 化合 «又 は そ の 生理旳 ^容 さ れ も 埴 Φ 0.5 ί< ¾上、 好 ま し く ほ 1 ~ 70«の 割合 で 食有す る ε と が で き る · £： れ ら の S剤 は ま た 、 治療上 価値 あ る 他の 成分 も 含有 し て い て も よ い ·
    [0115] ¾明 も 実 總す る た め の 最良 の 形瘻
    [0116] 本 ¾明 も 更 具体的 ϋ明 す る お め 、 以下 実 »例 & び 参考 » を 挙げ も が 、 本堯 明 は れ ら 実旃例 に 頃定 さ れ も も の で ほ な い 。 な お 、 化合物の 同 定 は 元素分析儐， マ ス ♦ ス ペ ク ト ル , IR ズ ベ ク ト ル , NMR ス ぺ ク ト ル 等 に よ り 行 っ た ,
    [0117] 実篇钩 1
    [0118] 2 - [ 4 - ( 2 - ヒ ド B i^ x チ ル > 一 1 - ビ ペ ラ ； ル ] 一 4 一 （ 4 - フ ル 才 プ * ; ル > キ ノ リ ン · ジ 塩 戮壞 の 》 遣 ：
    [0119] 2 — ク ロ 口 - 4 - ( 4 - フ ル 才 ロ フ ュ ル ） キ ノ リ ン lBg ftび 1 - (2 - t ド + *ノ チ ル 〉ビ ぺ ラ ジ ン 25.4g の 巍合物 も 130 で に 3 ^簡 加熱拽捽す る ， 冷後、 反 ^混 合 «9に 水 も 加え 酔蒙 X チ ル で抽出 し 、 有機雇 も 無水 酸 ナ ト リ ウ ム で 乾燥す る · 溶媒 も減圧下 に ¾去 し 、 S港も ク 口 ホ ル ム に 洧解 し 、 ^ リ カ ゲ ル 150 g も 用 い て カ ラ ム タ ロ マ ト ダ ラ 7 一 も 行 う , ク ロ 口 ホ ル ム - メ タ ノ ー ル ( 100 ： 1 > で溶 出す る 鳟分 も 集 め 、 港媒も 留去 し お © ¾ » « * x タ ノ ー ル 性壇酸で Λ理 し て壤 ¾缉 と な し 、 エ タ ノ ー ル - 舴酸 ェ チ ル か ら 再糖 暴 し て 目 的物 18.7g * 得 る ， 融点 210- 218t!
    [0120] 実 例 2
    [0121] 2 - ( 4 - ェ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ル 〉 - 4 - ( 4 一 タ pt ts フ * ル ） キ ノ リ ン ， ジ マ レ イ ン 酸塩 の 製造 ：
    [0122] 2 - ク ロ ロ ー 4 - (4 - ク ロ ロ フ * ュ ル ）キ ノ リ ン 1,38 g 及 び 1 - ェ チ ル ビ ペ ラ * ン し 7 g の S合物 を 130 で に 2 時 M加熱 «拌す る ， 冷後、 反応濕合物 水 を 加 え 酢酸 ェ チ ル で油出 し 、 有機屬 も無水 ½難ナ ト リ ゥ ム で 乾 燥す る 減圧下 に ¾去 し 、残渣 Φ ク P ホ ル ム に 渰解 し シ リ 力 ゲ ル 13g «用 い て 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー も 行 う ， 最初 ¾ 出 す る 部分 も 捨 て 、 棕い て 溶出 す る 部分 を 集 め 、 溶媒を智去 し た の ち 残潼 も マ レ イ ン 酸 の 酢酸 ェ チ ル ¾ で ½理 し て マ レ イ ン 酸氇 と な し 、 水 - メ タ ノ ー ル - 酢酸 ェ チ ル か ら 再結 晶 し て 目 的 物 1.9g を 得 る * Λ点 187- 189X3
    [0123] 実箱例 3
    [0124] 2 一 （ 1 ー ビ ペ ラ ^ « ル > - 4 - ( 3 - ト リ フ ル ォ Ρ メ チ ル フ 》 ュ ル 〉 半 ノ リ ン * マ レ イ [ の 瓤遣 ：
    [0125] 2 - ク ロ 口 - 4 一 （ 3 ~ ト リ プ ル ォ ロ メ チ ル フ 》 ル 〉 Φ / リ y l.2g , 無水 ビ ペ ジ y l.3g及 び ト ル エ ン l il の 缀合物《 3 時間 加熱 «す る 》 冷後、 反お滇合物 に 水 も加 え 酢酸 ¾ チ ル で 抽 出 し 、 有擴 )8 も 無水 K酸 ナ ト リ ゥ ム で乾燥す る ， 溶媒も 減圧下 に 窗去 し 、 残 ク'ロ ロ ホ ル ム te ^解 し 、 *ノ リ 力 ゲ ル 10 gも 用 い て カ ラ ム ク β マ ト グ ラ フ 一 行 う ， *初 κ溶 ώす る 部分を 掺 て 、 ½ い て ¾ ώす る 部-分 * 集 め 、 溶媒も S去 し た の ち 残淹も マ レ イ ン ¾ © 酢酸 - チ ル 溶 液 で ½理 し て マ レ ィ ン 酸 ¾ と な し 、 メ タ ノ ー ル - 酢酸 ェ チ ル か ら 再锗晶 し て 目 的 物 1.5 も 得 る · 点 158〜 180で
    [0126] 実編《 4
    [0127] 2 - C 4 - ( 2 - ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル 〉 - 1 ー ビ ペ ラ ^ - ル 3 - 4 - ( 4 - フ ル オ フ - ル ） キ ノ リ ン ♦ ^ 埴 蒙 の 製追 ：
    [0128] 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル ） - 4 - ( 4 - フ ル オ フ * - ル ） キ ノ リ ン 1.23 2 - プ ロ エ タ ノ ー ル 0,9 g , 炎蒙 力 リ ゥ ム ぴ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド 15·皿の 混 合物 も 100 X； で 3時間 搜拌 す る a 冷後、 反応混合物 に 氷 水も » え 》 » a チ ル で 油出 し 、 有機觸 ¾無水《讀ナ ト リ ゥ ム で 第燥 す る · 縿媒も 滅圧下 to 臂去 し た の ¾ 残 ¾も 実 -
    [0129] « m 1 と 同 椽 に &理 し て 自 的 物 1，2 2も 得 も ·
    [0130] M点 210- 2180 ( タ ル - ft赚 * チ ル か ら 再捃 晶 ） 実擔例 5
    [0131] 2 - < 4 一 チ ル ー 1 ビ ぺ ラ ル ） - 4 - < 4 - ク ロ e フ * ル 〉 キ ノ リ ン ♦ マ レ イ ン »堪 の »造 ：
    [0132] 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ル 〉 一 4 - ( 4 - ク プ s ュ ル 〉キ ノ リ y l.412 , 3 ゥ 化 ヱ チ ル 0.8ar , 炭酸ナ ト リ ウ ム 0.5 ar stび メ チ ル チ ル ケ ト 20ιΐの a合物 a拌下
    [0133] 8時閟 加熱遣流す る ·反応 合物 を 滅圧下 に 濃縮 し 、 3港 te水を 加 え 酢蒙 Λ チ ル で 抽 出 し 、 有機 gも 無水 ¾蒙ナ ト リ ゥ ム で 乾 錄す も ， 溶媒も減圧下 に 留去 し ： te の ち ¾ ¾ も 突 H例 2 と 同 律 理 し て 目 的 物 1.82 g も 得 も ， 毽点 187〜 1831C ( 水 - メ タ ノ ー ル - 酢 » ヱ チ ル か ら 再锫 晶 ）
    [0134] 2 - C 4 - ( 3 - ヒ ド e + *ノ ブ 口 ビ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ジ ル ] - 4 - ( 4 - 7 ル 才 a プ ¾ ル 〉 キ ノ リ ン * ジ マ レ イ ン 戮谊の 襲遣 ：
    [0135] 2 - ぺ ラ ュ ル 》 - 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ * ュ ル 〉 キ ノ リ ン l，23g , 炭讓ナ ト リ ウ ム 0.42 s， 3 - ク o ロ ブ β ビ ル ア ル コ ー ル 0.8g ¾び メ チ ル Λ チ ル ケ ト
    [0136] 10ilの 潘台物も 20時問 加熱還％す る ·冷後 、反 ^港合物 に - - 水 加 え 酢酸 ェ チ ル で油出 し 、 有機 JBも無水 «蒙ナ ト リ ゥ ム で乾燥す る 煤 減圧下 ¾去 し 、 ¾潦も ク 口 口 ホ ル ム 溶解 し 、 シ リ カ ゲ ル 15sも 用 い て カ ラ ム ク 13 マ ト グ ラ フ ィ — も 行 う · ク ロ ホ ル ム - メ タ ノ ー ル （ too ： 1 》 で溶 出 す も 鐮分杏集 め 、 g媒 も 習去 し た の ち 残潼 を マ レ ィ ン 酸 の 胙蒙 ヱ チ ル溶液で処理 し て マ レ ィ ン 酸埴 と な し 、メ タ ノ ー ル - 酢 » ェ チ ル か ら 再锗 し て 目 的物 1,8 ar 得 る ， 敲点 175- I77r
    [0137] 実編拥 7
    [0138] 2 - C 4 - ( 2 — t K 口 キ ^ ェ チ ル 〉 - 1 - ビ ペ ラ ジ ル 〕 - 4 - ( 4 - フ ル ォ - ル ） .キ ノ リ ン * ' ¾ 藏魔の 》造 ：
    [0139] 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ^ ル 》 - 4 一 （ 4 - フ ル * ロ フ * ュ ル 〉 丰 ノ リ ン l*23g， チ レ ン ォ キ シ ド 0.8 g ¾ぴ メ タ ー ル 30蘭 1の S合 も封管中 50 で 6 時 問 反応 さ せ る ， 溶媒も 去 し た の ち 残液を ク ロ e ホ ル ム に 溶解 し 、 シ リ 力 ゲル 15 sも 用 い て カ ラ ム ク ロ マ ト ダ ラ フ ィ 一 も 行 う ， 以 後、 実纖》 1 と 同棣 纏 し て 目 的 物 0.8 gを得 る ， II点 210- 218で （エ タ ノ ー ル - 酢酸 チ ル か も 再耠 晶 ） 実饑例 8 〜 1 5
    [0140] 対応す も ®料化合物 も 用 い 、 実 »例 1 ~ 7 と 同 揮 te反 応 * 絍理 し 、 融点の 後 の カ 内 に IE戰の 溶媒か ら 苒桔 晶 し て 次 の 化合物 Φ得 ¾ · * 2 - ( 4 - ¾チ ル ー 1 - ビ ぺ ラ * - ル 〉 - - ( 4 一。 フ ル 才 p 7 jB ル 〉 丰 ノ リ ： · 賺坦 · 1 水和物 数点 230- 235*0 ( タ ノ ー ル ）
    [0141] • 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ル 〉 - 4 - ( 4 - ク ロ e フ
    [0142] ル 〉 キ ノ リ ン ♦ マ レ イ ン 酸 S 畿点 185〜 1ββ¾ ( 水 - メ タ ノ — ル - ΙΪ Λ Λ チ ル 〉
    [0143] • 2 - [ 4 - ( 2 - ヒ ド β + ヱ チ ル 》 - 1 - ビ ペ ラ
    [0144] - ル ] - 4 一 （ 4 · タ ロ 3 フ * ュ ル ） キ ノ リ ： · マ レ イ ！ 酸瓊 歐点 178- 180X;《水 - メ タ ノ ー ル - 酢蒙
    [0145] Λ チ ル ）
    [0146] • 2 — C 4 - ( 2 - h ド ロ レ チ ル > « 1 - ビ ぺ ラ ュ ル ] - 4 - (4 - メ チ ル フ 》 ル 〉キ ノ リ ン ， マ レ イ ン 纖瓊 融点 189- 170 J ( メ タ ノ ー ル - 酢醭 チ ル 〉
    [0147] • 2 - （4 - チ ル ー 1 ビ ぺ ラ ジ ュ ル 〉 - 4 - ( 4 - ト リ フ ル ；！ " a メ チ ル フ Λ ュ ル ） + ノ リ ン * マ レ イ ン ¾璩 麾点 182- 183¾ ( 水 - メ タ ノ ー ル - 酢蒙 チ ル ） • 2 - [ 4 - （ 2 — b ド キ ヱ チ ル 》 一 1 ビ ぺ ラ ジ ュ ル ] - 4 - ( 4 - ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ * ル 〉 キ ノ リ ン * マ レ イ ン 賺 9 点 174- 175T ( 水 - メ タ ノ — ル - 舴 ¾ ヱ チ ル ）
    [0148] • 2 - ( 4 - ヱ チ ル ー 1 ビ ぺ ラ ジ ル > - 4 - ( 3 一 ト リ プ ル ォ ロ メ チ ル フ 》 ル 〉 キ ノ リ ♦ マ レ イ ン 讓 敏点 168- I69 l ( メ タ ノ ー ル - イ ン プ e ビ ル - - ア ル コ ー ル 〉
    [0149] • 2 - [ 4 - <2 - b K P キ ^ チ ル ） - 1 - ビ ぺ ラ ジ - ル ] - 4 - 《 3 - ト リ フ ル ォ メ チ ル プ * ュ ル ） キ ノ リ ♦ マ レ イ ン 酸瓊 S点 U3〜 144 （ メ タ ノ ー ル - 醉酸 ェ チ ル 〉
    [0150] 夷篇例 1 〜 15 於け る 料化合物 は 、 以 下 の 参考倒
    [0151] IS載の 方法 に よ り 襲遣 さ れ も ·
    [0152] 参考例 1
    [0153] 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ， ニ ル 〉 カ ル ボ ス チ リ ル の 製遒 ： 2 - ( 4 - フ ル ォ ロ ぺ ゾ ィ ル 〉 ァ セ ト ァ ユ リ ド 40 g も エ タ ノ ー ル 300 II 溶解 し 、 2： の 溶液 を 加熱遼 し な が ら ナ ト リ ウ ム ェ チ ラ ー ト ¾浓 （ ナ ト リ ウ ム 9,13g と ヱ タ ノ ー ル 150 11か ら 調 ϋ ) も 2 時 間 で 滴下す も * «下柊 了 I 反 JC S合物も 20分加熱 S « し 、 冷後、 氷水 注 ぎ 入 れ衧出 物 も 瀘取 し 、 燥 し お 後 ク ロ 口 ホ ル ム - ジ ェ チ ル ー テ ル か ら 再钴籙 し て 目 的物 31,3s も 得 る ，
    [0154] 敵点 247- 248¾
    [0155] 參考 2 〜 5
    [0156] 対応す も 摩 科化台物も用 い 、 参考例 1 と 阖 择 反応 ♦ 蓬 し 、 麵点 の 後 の 力 タ コ 内 IE載の 溶媒 か ら 再铕 晶 し て 次の化合 得 る ·
    [0157] • 4 - ( 4 ー タ 口 ロ フ - ュ ル 》 カ ル ポ ズ チ リ ル
    [0158] IK点 250*- 251で （ タ ロ ホ ル ム - ェ チ ル ヱ 一 テ ル 〉 • 4 - ( 4 - メ チ ル フ * ル 〉 カ ル ボ ス チ リ ル .
    [0159] 敵点 248- 249X1 ( ク ホ ル ム - 酢藪 ! チ ル ）
    [0160] • 4 — ( 4 - ト リ フ ル ォ ロ メ ル プ * ル ） カ ル ボ ス チ ル 91点 254〜 255XJ ( ク 》 口 ホ ル ム - 酢 讓 ェ チ ル 〉
    [0161] • 4 一 （ 3 - ト リ フ ル ォ β メ チ ル フ ， ュ ル 〉 カ ポ ズ チ リ ル H点 237¾ ( ク ロ 口 ホ ル ム - ft酸 ヱ チ ル 〉
    [0162] 参考 ft 8
    [0163] 2 - ク ロ 口 - 4 - ( 4 一 フ ル オ ロ フ 》 ル ） キ ノ リ ン の St遗 ：
    [0164] 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ ル 〉 カ ル ボ ズ チ リ ル 12g St びオ キ ^ 壤化 リ 'ノ 50菌】の 混合吻も 5 時蘭 加熱道 す も ， 反 i^ 合物を減圧 で 襄縮 し 、 残 Sに 氷水を 加え ク ロ ロ ホ ル ム で抽出 す ¾ · 有機屬 * 無水％ » ナ ト リ ゥ ム で 乾 燥 し 、 癢煤 滅圧で膏去す も ， 珠 8も ジ Λ チ ル ェ 一 テ ル - エ タ ノ ー ル か ら 再转 S し て 目 的 物 U.l s を 得 る ， 融点 118Ό 参考例 7 〜 1 0
    [0165] 対おす る 料化合物も用 い 、 参考例 8 と 同槔 に 反
    [0166] ½理 し 、 數点の後 の カ コ 内 に S裁の 溶媒 か ら 再繪 品 し て » の 化合物 を 得 る 。
    [0167] • 2 — ク ー 4 - ( 4 一 ク ロ フ * ■» ル 〉 キ ノ リ ン
    [0168] M点 148〜 ( ク ロ 口 ホ ル ム - へ キ サ ン >
    [0169] * 2 - タ ロ - 4 - ( 4 - メ チ ル フ * ュ ル ） キ リ ン
    [0170] 敵点 7δ〜 79 *C ( ジ Λ チ ル 一テ ル - へ キ サ • 2 - ク P 口 - 4 - ( 4 - ト リ ヌ ル * メ チ ル 7 - ル 〉 + ノ リ ン fit点 138~ 139¾ (ク 》 口 ホ ル ム - へ キ サ 、ノ— ）
    [0171] • 2 一 ク t» ロ ー 4 - ( 3 一 ト リ プ ル ォ ロ メ チ ル フ 》 ル 〉 + ノ リ ；/ 融点 1U〜 120で （ク ロ 口 ホ ル ム - へ キ サ ） 参考例 1 1 〜 1 3
    [0172] 対応す も S料化合物も用 い、 実旗例 3 と 罔様 に 反応 * 邇 し 、 敷点の 後の 力 - コ 内 I 職の 溶媒か ら 再糖晶 し て 次の 化合物を得 る ·
    [0173] • 2 一 （ 1 ー ビ ぺ ラ ジ ル 〉 - - ( 4 - フ ル オ ロ フ s エ ル 〉 牟 ノ リ ン · 1 / 4水和物 敷点 139¾ ( ク ロ u ホ ル ム 一 ジ Λ チ ル ェ — テ ル 〉
    [0174] • 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ジ ル 〉 - 4 - ( 4 ー メ チ ル フ
    [0175] ル 〉 キ ノ リ ン · ジ マ レ イ 1 / 4 水和 物
    [0176] Hk点 188- 1881C ( メ タ ノ ー ル チ ル 〉
    [0177] • 2 - ( 1 - ビ ぺ ュ ル 〉 - - ( 4 - ト リ プ ル ォ ロ メ チ ル フ 《 - ル 〉 キ ノ リ ン ♦ ' マ レ イ ン
    [0178] Sft点 184- 185て （ メ タ ノ ー ル - 酔康 チ ル ）
    [0179] 実篇例 1 8
    [0180] it
    [0181] 2 - [ 4 - (2 - ド ロ + ^ チ ル ） - 1 - ビ ぺ ， ジ - ル 3 - 4 - ( 4 - フ ル 才 c» フ 》 ル 〉 キ ノ リ ン ，
    [0182] 埴蒙《 ·*·· 10g ト ウ * ロ コ ^ デ ン プ ン 33 g 乳 糖 70s 晶 セ ル c ー ス ·♦ 30 £ ヒ ド ロ キ ¾ プ ビ ル セ ル ー ス * · · ·♦ ♦ · 5 S β K無水 ケ ィ ¾ 1 g ス チ ア リ ン ¾ マ グ 水 ゥ ム 1 S 常法 従 っ て 、 上紀各成分を S和 し 、 S粒状 と し 、 圧 糖成 £ し て ·« の H芯 1000練 も 讒鰱す る · 次い で ， ヒ ロ キ 5 ブ β ビ ル メ チ ル セ ル o — ス ， タ ル ク ， ¾化 チ タ ： 及 び ソ ル ビ タ ン * ノ ォ レ ヱ ト も 用 い 、 常法 従 て ¾皮 も 織 し 7 イ ル ム コ ー テ ィ グ鍵 と す る ·
    [0183] 実施例 1 7
    [0184] カ ブ セ ル 剤
    [0185] 2 - (4 - ェ チ ル - 1 - ビ ぺ ラ ル ） - 4 - ( 4 - タ w e フ * エ ル 〉 キ ノ リ ： · ジ マ レ イ ン 20 g ト ウ デ ； ブ ン 42 s
    [0186] A 糖 10 g 糖 暴 セ ル ロ ー ズ ♦♦♦♦♦ 25 g ヒ ド ロ キ プ p ビ ル セ ル is — ス 2 g β ¾無水 ケ ィ 醜 0.5« ス テ ア リ ン 難 マ グ ネ 'ノ ウ ム ♦ 0,5s 常法に 従 n て 、 上纪各成分 を 混和 し 、 S粒状 と し お の も カ ブ セ ル 1000 充填 し 、 1 儳 100 « の カ ブ セ ル 菊 - - も 钃 «す る ·
    [0187] 実繊 « 1 8
    [0188] 细拉剤
    [0189] 2 - ( 1 - ビ ぺ ラ ジ ュ ル 〉 一 4 - ( 4 - ク ロ B フ - ュ ル 〉 ノ リ V * マ V ィ ン ¾塲 ♦· 100 % ト ウ * 口 ； a デ ン プ ン · * *♦« « ·♦♦ «♦ · · *♦ 200 g ft 糖 ···♦ 880 g g賓無水 ケ ィ 蒙
    [0190] ヒ ド キ プ a ビ ル セ ル ー ス · · ·♦ * 30 S 常法 に 従 て 、上 SS各成分 を S和 し ，細粒 状 と し お も の を ^ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル ァ ク リ レ ー ト - メ タ ア タ リ レ ト 共重合体， マ ク ロ ゴ ー ル ， 酸化 チ タ ン ， タ ル グ ぴ ス チ ア リ ン 雞 マ ダ ノ ウ ム も 用 い て 3 — テ ン グ も » し 、 細粒剤 と す る ·
    [0191] 直桀上の 利用 可錄性
    [0192] 以 上の よ う に 、 本発明 式 （ ι > の 化合物 & び そ の 生
    [0193] 9的 に 許容 さ れ る 塩 SS は 、 抗澴痛剤及 び 胄 腸管炎症性疾 31 治療剤 と し て 、 ヒ ト も 含む 贿乳勤物 の 消 化性 び 胄 管炎癍性疾患 予坊並び 治癉 有用 で あ る
    权利要求:
    Claims
    蹐 求 の 飆 困
    1. - 1» ¾ ( I )
    ( 式中 、 Riは パ ラ 位 の フ 素 S子， パ ラ 位 の 堪素萆 子 ， パ ラ 位 の メ チ ル 基又 は パ ラ 位若 し く は メ タ 位 の ト リ フ ル 才 β メ チ ル 甚 も 意味 し 、 Ra 水素康 子 ル 基 ェ チ ル 基 , 2 - ヒ ド ロ キ ^ ェ チ ル 基又 は ド β キ プ ロ ビ ル 基 を 意 味 す も が 、 JRi が パ ラ 位 の フ 素 厣 子 ， パ ラ 位 の メ チ ル 摹 又 は パ ラ 位 の ト リ フ ル 才 - メ チ ル 甚 も 意 味 す る と き ， R， は チ ル 基， 2 - ヒ ト， キ ^ ェ チ ル S又 は 3 - ≥ ド a 年 シ プ ロ ビ ル 基 も 意味 す る ， 〉 で 表 さ れ る 化合 物 又 は そ の 生理 的 に 許容 さ れ る 塩 0
    2 が 2 - fc ド ロ 丰 Λ チ ル 甚 で あ も 請 求 の «囲 第 1 項 の 化 合 物又 は そ の 生理的 許 容 さ れ る 埴》
    a R， が パ ラ 位 の 埴 素 © 子 で あ り 、 が 水 素 摩 子 又 ほ チ ル 基 で あ る 讓 求 の 範 囲笫 1 項 の 化合 物 又 は そ の 生 環 的 に 許 容 さ れ も 坦 *
    4 Ri が メ タ 位 の ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 甚 で あ り 、 Ra が 水 素 摩 子又 は Λ チ ル 基 で あ る 講 求 の 甎 囲 第 1 項 の 化合 物又 は そ の生理的 に 許容 さ れ る 鏖《
    & 該化合物が 2 - C 4 - ( 2 - 1: ド キ 'ノ エ チ ル 〉 - 1 - ビ ぺ ラ ¾ ル ] - 4 - ( 4 - フ ル オ ロ フ * ル 〉 キ ノ リ で あ も 講求の η囲第 1 項の 化合《0又 は そ の 生 3 的 許容 さ れ る 埴》
    a 一 «式 （ I )
    ( 式中、 Ri &び は 請求の IS囲第 1 項 に 於 け る 定義 同 じ で あ も ·- 〉
    で 表 さ れ る 化合物又 は そ の 生理的 許容 さ れ る 埴 の »遼 法 於 い て 、
    (a ) —敏式 （ Π )
    ( 式中 、 Xは 1K離麇 子又 は ½赚基 《 意味 し 、 Rtは 請求 範囲簞 1 項 に 於 け る 定義 同 じ で あ る ， )
    で表 さ れ る 化合物 と — »式 （ an
    -§dfj8//s _
    腌胆 4お奴粗 H Φ-"
    <
    や
    で あ も 化合物も得 も おめ に 、—班式 ( I' ) で表 さ れ 化 合物 と - チ レ 才 + ド と ¾反応 さ せ る と も 待徵 と す « β遣法 .
    7. at求の is a第 1 〜 5 項 © い ずれ か の 化合物又 は そ の生環的 許容 さ れ も 塩 &び »弒用 担体も 含有す も 医藥 霾成物，
    a 蹐求 の «囲第 1 〜 5項の い ず れ か の 化合物又 は そ の 生理的 許容 さ れ る 埴の 宵効量も 、 予坊 及び z又 ほ 治 康も必 sと し て い 喊乳動物 投与す も と も特微 と す る 、 崎乳動物 の 消化性潢磨又 は 胃 JB管炎症性疾患 予 aび »治 療方法 ·
    a 医薬 と し て の 用 途 の た め の it求 Φ範囲第 1〜 5項 の い ずれ か の 化合 又 は そ の 生蘧的 に 許容 さ れ る 埴禱
    10, 医藥 と し て の 用 途が抗演痛剤又 は 胃 »箐炎症性芪 患治療剤 と し て の 用 途で あ る 猜求の 範囲第 9項の 化合物 又 は そ の 生 3的 許容 さ れ も 埴《
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    同族专利:
    公开号 | 公开日
    EP0204003A4|1987-06-03|
    US4758566A|1988-07-19|
    EP0204003A1|1986-12-10|
    JPS61267555A|1986-11-27|
    KR860700352A|1986-10-06|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1986-06-05| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): KR US |
    1986-06-05| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): BE CH DE FR GB IT |
    1986-07-24| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1985906080 Country of ref document: EP |
    1986-12-10| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1985906080 Country of ref document: EP |
    1989-05-30| WWW| Wipo information: withdrawn in national office|Ref document number: 1985906080 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP25131784||1984-11-27||
    JP59/251317||1984-11-27||KR860700499A| KR860700352A|1984-11-27|1985-11-27|2---4-치환 페닐퀴놀린 유도체와 그 염의 제조방법|
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